Nature | 创新！多肽偶联小分子减重药物GLP-1-MK-801
加星标，再也不怕错过更新！方法见文末动图。
当前，肥胖症已成为全球性的健康挑战。根据《柳叶刀》2024年2月发布的数据，全球肥胖人口已超十亿，肥胖率正以前所未有的速度攀升，尤其令人担忧的是，这一趋势在青少年群体中尤为显著。肥胖不仅是一种慢性病症，更是多种重大健康问题的导火索。近年来，以司美格鲁肽为代表的GLP-1类多肽药物因其高效安全的减重效果，在全球市场持续热销。
2024年5月15日，哥本哈根大学Christoffer Clemmensen教授团队在Nature杂志上发表了 “GLP-1-directed NMDA receptor antagonism for obesity treatment”的突破性研究成果。该研究提出了一种创新的“特洛伊木马”式减肥策略——巧妙地将小分子药物MK-801偶联GLP-1类多肽药物，形成肽-药物复合体，精准靶向调节食欲的关键脑区，通过两种已知的减重相关信号通路（图1），实现协同减重疗效。其减肥效果超越热销药物司美格鲁肽，且更加持久稳定。
图1.偶联药物GLP-1-MK-801的双重作用机制
GLP-1（胰高血糖素样肽1），是一种重要的肠促胰素，由肠道内分泌细胞在食物摄入后合成并分泌。它的功能非常多样，根据作用的部位不同（图2），它具有促进胰岛素的合成与分泌，增加机体的能量消耗，减缓肠胃排空等功能。本文主要聚焦的是，GLP-1作用于中枢神经系统，与其提高饱腹满足感，降低食欲和减少食物摄取的功能相关。
图2.GLP-1的多种生理功能
GLP-1对应的受体是一种G蛋白偶联受体（图3）。受体在受到刺激后，激活下游经典的PKA，PI3K，MAPK信号通路。同时它还可能与其他胰高血糖素受体超家族形成异源多聚体，感知更复杂的信号，如GIP受体（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体）。另外，GLP-1可以通过某些膜蛋白转运进入细胞内，作用于线粒体，引发一系列的氧化磷酸化，能量消耗以及细胞凋亡等。
图3. GLP-1受体及其功能
MK801作用的NMDA受体是一种异源四聚体的配体门控离子通道（图4）。MK-801通过与NMDA受体结合，阻止钙离子流入细胞，从而抑制了由谷氨酸激活的兴奋性作用。在人类全基因组关联研究中，研究人员发现NMDA受体和谷氨酸信号传导与肥胖密切相关。
图4. 突触间NMDA受体及其功能
在本文的药物设计上，作者将 GLP-1与MK-801通过二硫键链接（图5），当偶联药物进入到在突触后膜胞内后，富含低分子量巯基化合物(例如谷胱甘肽）可以切割二硫键。因此可以MK-801在进入表达GLP-1受体的突触后膜后再释放。这种组合不仅增强了减肥效果，还规避了MK-801单独使用时可能产生的不良影响，因为它可以更精确地到达大脑中表达GLP-1受体的区域，这些区域对于调节体重至关重要。
图5. GLP-1–MK-801的药理学特性
随后，研究团队在在饮食诱导肥胖（DIO）的小鼠模型中，对比分析了GLP-1-MK-801、单一GLP-1类似物、以及MK-801的独立与联合效果。实验结果表明，GLP-1与NMDA受体的双重靶向策略展现了显著的协同效应。相较于单独使用GLP-1受体激动剂，GLP-1-MK-801在维持相似体内代谢途径的同时，展现出了更好的体重减轻效果。经过为期两周的治疗，采用GLP-1-MK-801方案的小鼠，其体重经载体校正后下降了23.2%，食物摄入量亦明显低于仅接受GLP-1或MK-801治疗的对照组（图6）。
图6 .GLP-1–MK-801对肥胖小鼠模型的减重效果
为了探究偶联药物治疗后体内观察到的有效体重减轻是由于GLP-1和MK-801之间的药理协同作用，还是由于GLP-1单药作用。作者设计了一种失活的MK-801（图7），并于多肽偶联。在小鼠实验中，与GLP-1单药治疗相比，非活性MK801偶联药物治疗未产生额外的减重疗效。这表明偶联药物相较于单药的显著减重作用，是由协同GLP-1受体激活和NMDA受体拮抗共同驱动的。
图7. 非活性MK-801与GLP-1偶联药效
最后，作者将该药物和当前最流行的GLP-1类似物药物司美格鲁肽进行比较。实验结果表明，本文设计的偶联药物在减重方面比司美格鲁肽有着更好的效果，并能更持久地减少小鼠的食物摄入。为了进一步说明GLP-1受体和NMDA受体通路的协同作用，在对肥胖小鼠进行了14日司美格鲁肽预处理后分为两组，分别加用GLP-1单药和GLP-1-MK-801偶联药物处理，发现使用GLP-1-MK-801偶联药物的减重效果被进一步加强，再次说明了偶联策略的有效性。另外，通过RNA-seq分析发现，GLP-1-MK-801治疗还上调了与突触可塑性相关的基因，表明该药物对突触可塑性的影响可能是长期的。
总结来说，本文设计了由二硫键连接的多肽和小分子的偶联药物，通过氧化还原敏感的释放机制，以促进NMDA受体拮抗剂在细胞内的释放，从而实现GLP-1受体激动和NMDA受体拮抗的联合减重作用。
但是,该偶联药物和其他GLP-1受体激动剂一样，具有肌肉等其他非脂肪组织质量的下降的副作用。另外，关于GLP-1-MK-801的药理学调控的具体过程仍旧不够清楚，有关糖代谢、食欲调控以及突触可塑性等等复杂的通路的协同有待进一步阐释。
供稿 | 李佳晨
责编 | 囡囡
设计 / 排版 | 可洲 雨萱
微信号：FRCBS-THU
因扫码入群人员已满，可扫码添加中心官方微信号，管理员邀请入群
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07419-8
参考文献
参考文献
1. Wang JY, Wang QW, Yang XY, et al. GLP-1 receptor agonists for the treatment of obesity: Role as a promising approach. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1085799. Published 2023 Feb 1. doi:10.3389/fendo.2023.1085799
2. Cantini G, Mannucci E, Luconi M. Perspectives in GLP-1 Research: New Targets, New Receptors. Trends Endocrinol Metab. 2016;27(6):427-438. doi:10.1016/j.tem.2016.03.017
3. Réus GZ, Abelaira HM, Tuon T, et al. Glutamatergic NMDA Receptor as Therapeutic Target for Depression. Adv Protein Chem Struct Biol. 2016;103:169-202. doi:10.1016/bs.apcsb.2015.10.003
4. Petersen J, Ludwig MQ, Juozaityte V, et al. GLP-1-directed NMDA receptor antagonism for obesity treatment. Nature. 2024;629(8014):1133-1141. doi:10.1038/s41586-024-07419-8
精彩回顾
精彩回顾
特别提示
微信公众号又双叒叕更改推送机制了，不是星标的订阅号，收到推送内容的时间会有延迟，甚至根本无法收到最新推送！不想错过FRCBS最新资讯，快来设为星标吧！
方法超简单，只需3秒钟！
点击上方卡片
关注我们吧
THE END
我知道你“在看”哟